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來源:「臨床肝膽病雜誌」公眾號

作者:梁廷波

浙江大學醫學院附屬第一醫院

浙江省胰腺病研究重點實驗室

浙江省重症胰腺疾病診治技術研究中心

導讀

胰腺癌以惡性程度高、治療效果差為顯著特點,號稱「癌中之王」,5年總體生存率僅約6%。初診患者手術切除率僅約15%~20%,但即使腫瘤可根治性切除,患者術后5年生存率仍不足20%。


鑒於胰腺癌高度的侵襲、轉移性及術后的高複發率,胰腺癌為「系統性疾病(systemic disease)」的觀點漸成為共識,系統治療(systemic treatments)的地位也逐漸得到強化。對於可切除胰腺癌(RPC)或潛在可切除胰腺癌[包括可能可切除(BRPC)及部分局部進展期胰腺癌( LAPC)]而言,根治性切除病灶僅能夠實現對腫瘤的局部控制;而系統治療則針對循環腫瘤細胞及微轉移灶,可實現對腫瘤的全身控制,包括術前的新輔助治療(NAT)及術后的輔助治療(AT)。CONKO-001研究也已奠定了術后AT在胰腺癌綜合治療中不可或缺的地位,而術前NAT在胰腺癌中的價值雖已有較多回顧性研究支持,但目前尚缺乏大型前瞻性多中心研究依據。此外,有關NAT的具體方案、治療周期及術後接續的AT方案等問題當前也無共識。本文將結合國際最新的循證醫學依據和筆者中心的實踐經驗,針對上述這些問題,對胰腺癌NAT的現狀做一評述,並展望NAT的未來發展趨勢,與各位同道共榷。


01

NAT在胰腺癌中的價值


近年來,隨著多學科聯合診療模式的興起,胰腺癌綜合治療的理念和手段不斷進步。NAT在胰腺癌中的價值日漸凸顯,適用範圍也不斷放寬。當前認為NAT在胰腺癌中的作用主要有三:(1)控制腫瘤進展甚至降低瘤荷,提高手術的根治性切除率;(2)提前評估化療效果,作為篩選措施,可避免預后極差的患者接受毫無意義的手術;(3)使局部進展期腫瘤降期至BRPC,甚至RPC,以獲得手術切除的機會。


NAT的價值已經在各大權威指南推薦中明確體現。如美國國家綜合癌症網路(NCCN)的胰腺癌臨床實踐指南近年來對NAT在胰腺癌中的推薦範圍一再放寬。最新的2019年版NCCN指南建議對所有BRPC行NAT;針對RPC,NAT或手術均可選擇,但對具有高危因素(血清CA19-9水平明顯升高,腫瘤較大、區域淋巴結腫大、體質量明顯減輕、劇烈疼痛)的RPC,優先推薦NAT。再如,2016年美國臨床腫瘤學會潛在可治愈胰腺癌臨床實踐指南對符合下述任一條件的胰腺癌患者推薦NAT:(1)影像學檢查不能排除胰腺外轉移;(2)患者因體能評分差或伴隨合併症暫不適宜接受腹部大手術;(3)影像斷層掃描提示原發灶與腸系膜血管接觸;(4)CA19-9水平較高(無黃疸)提示腫瘤播散可能。(證據等級:低;推薦程度:強烈推薦)


近年來,多項大樣本回顧性研究已凸顯NAT的價值。一項來自美國MD安德森癌症中心的單中心大樣本回顧性研究共納入622例經術前化療或化放療的患者,儘管BRPC和LAPC在接受NAT的患者中所占比例近年來越來越高,但患者的生存期逐年升高,中位生存期已由1990年-1994年的24.1個月躍升至2010年-2014年的43.4個月。近期一項利用美國國家腫瘤資料庫的大型傾向性評分-配對分析囊括了15 237例Ⅰ/Ⅱ期胰腺癌患者,結果發現接受NAT的患者中位總體生存期(OS)為26個月,直接手術結合輔助化療的患者中位OS為23個月,差異有統計學意義(HR=0.83, 95%CI: 0.73~0.89)。一項新近發表的薈萃分析共納入38篇臨床研究,結果發現NAT不僅能夠改善接受手術切除RPC和BRPC患者的生存,意向性分析同樣提示NAT與直接手術相比具有生存優勢。


不可否認,NAT的循證醫學證據尚不夠充足和強力。既往關於胰腺癌NAT的前瞻性臨床研究多為單中心、單臂設計的Ⅰ/Ⅱ期研究,樣本量較少,限制了研究結果的證據強度;而NAT的方案也千差萬別,包括不同的化療藥物組合和(或)聯合放療等,但這些有限的臨床數據均顯示NAT的安全性及耐受性良好,並可能改善患者的生存期及手術的R0切除率,為下一步的Ⅲ期隨機對照臨床研究打下了堅實的基礎。2008年,一項來自瑞士的Ⅱ期臨床試驗探索了NAT對RPC的價值,28例患者接受了吉西他濱聯合順鉑的新輔助化療,結果提示該方案可改善患者的生活質量和營養狀態,患者的無瘤生存期及總生存期均良好。2014年,一項來自美國紀念斯隆凱特琳癌症中心的非隨機前瞻性研究[應用吉西他濱聯合奧沙利鉑作為新輔助化療方案,38例RPC患者的中位疾病特異性生存期達30.6個月。來自日本東北大學的Ⅱ期前瞻性臨床研究[納入36例RPC和BRPC患者,新輔助化療方案為吉西他濱聯合替吉奧口服,結果顯示27例接受NAT患者的中位OS達34.7個月。新輔助放療也在多個單中心小型前瞻性臨床研究中得到應用,但大多以與吉西他濱等化療藥物相結合的化放療形式進行。2008年,來自美國MD安德森癌症中心的兩項研究均提示,以吉西他濱為基礎的新輔助化放療效果良好,患者的中位OS達34個月,且在此新輔助方案的基礎上添加順鉑並不能進一步改善患者生存。近期一項單中心前瞻性隨機對照研究[提示,新輔助化放療(吉西他濱聯合放療)並不能改善手術的R0切除率,但該研究未完成入組目標,樣本量少,研究結果缺乏效力。新近發表的一篇來自MD安德森癌症中心的回顧性研究比較了新輔助化放療(88%)和新輔助化療(12%)的優劣,結果發現,接受新輔助化放療患者的R0切緣比例及淋巴結陰性比例明顯高於接受新輔助化療者(91% vs 79%, P<0.01; 53% vs 23%, P< 0.01),術后局部複發比例明顯低於接受新輔助化療者(16% vs 33%, P<0.01),2組的OS並無明顯差異(33.6個月 vs 26.4個月, P=0.09)。


可喜的是,近期有多項大型多中心前瞻性隨機對照臨床研究正在進行中,初步結果令人鼓舞。一項來自荷蘭的PREOPANC-1研究共納入246例RPC或BRPC患者,NAT方案為放療(2.4 Gy×15 F)聯合吉西他濱同步化療10周,對照組為直接手術治療。意向性分析提示,NAT組中位OS為17.1個月,對照組中位OS為13.7個月(HR=0.74, P=0.074)。針對接受手術切除(切緣為R0或R1)患者的亞組分析提示,NAT組的中位OS達42.2 個月,而對照組僅為16.8 個月 (P<0.001)。來自日本的Prep-02/JSAP-05研究共納入269例無動脈侵犯的早期胰腺癌患者,NAT方案為2個周期的吉西他濱加替吉奧口服化療,術后AT方案為替吉奧口服化療。初步結果顯示,NAT組的中位OS為36.7個月,直接手術組為26.6個月,差異有統計學意義(HR=0.72, 95%CI:0.55~0.94, P=0.015)。2組的R0切除率及圍手術期併發症發生率均相仿。美國正在進行的SWOG S1505研究比較了改良FLOFIRINOX方案和白蛋白結合型紫杉醇聯合吉西他濱(AG)方案作為NAT方案的優劣,2個方案的治療時間均為12周,主要終點值為2年OS。前期結果提示,兩方案的耐受性及安全性均良好,NAT完成率84%,手術率77%,生存數據有待進一步觀察。


02

 NAT在胰腺癌中的適用範圍


在NAT的適用範圍方面,雖然總體缺乏高等級循證醫學證據,但各權威指南、共識大多建議BRPC接受NAT治療,並積極推動NAT在LAPC降期轉化治療中的應用。而針對RPC,有關NAT價值的討論仍較為激烈,這主要與缺乏強有力的循證依據有關。


由於回顧性研究存在較多偏倚,甚至利用同一個資料庫進行的回顧性分析結果也並不一致,這一點在RPC上體現的更為明顯。如Mokdad等利用美國國家腫瘤資料庫的回顧性分析提示,NAT可顯著提高Ⅰ/Ⅱ期胰腺癌患者的生存期(26個月vs 23個月)。另一項同樣利用美國國家腫瘤資料庫的回顧性研究將2004年-2012年接受手術的非轉移性胰腺癌(NAT組:1541例;直接手術組:7159例)根據病理分期進行了亞組分析,結果發現在Ⅲ期胰腺癌中,NAT可明顯改善生存(中位OS:22.9個月 vs 17.3個月, P<0.0001),而NAT並未明顯改善Ⅰ/Ⅱ期胰腺癌患者的生存。無獨有偶,近期另一項基於2000年-2014年美國國家腫瘤資料庫的回顧性研究顯示,對於美國癌症聯合委員會TNM 分期Ⅰ期胰腺癌,NAT組(n=1196)和AT組(n=6222)的療效相當。上述大型回顧性研究的不足在於納入的臨床數據年代較為久遠,研究結果並不能反映近年來聯合化療方案的突破性進展。可想而知,以FOLFIRINOX方案或AG方案為基礎的NAT與既往基於吉西他濱或鉑類的NAT效果已不可同日而語。雖然目前針對是否應行NAT尚無共識,但筆者認為這將是大勢所趨。此外,一個不容忽視的現象是術前評估為RPC的真實分期事實上很多被低估。當前,胰腺癌的術前評估仍主要依賴於腫瘤的影像學表現。儘管斷層掃描的技術進步很大,3D重建、3D列印甚至影像組學技術飛速發展,但不可否認的是,由於胰腺癌固有的組織學特性(乏血供、間質纖維化等)特點,當前的影像學檢查手段對腫瘤與血管關係的判斷仍存在較大偏差。近期一項利用美國國家腫瘤資料庫的大樣本回顧性研究顯示,術前判斷為Ⅰ期的胰腺癌65.5%術中發現為Ⅱ期以上;而診斷為Ⅱ期的胰腺癌33%術中發現為Ⅲ期或以上。若行NAT,則相應的判斷失誤比例為46.7%和14%。多因素分析提示,接受NAT和腫瘤降期的患者可獲得更長的生存期。相似地,另一項新近研究採用了美國國家腫瘤資料庫2004年-2014年的數據,分析結果顯示有高達72.9%的術前臨床分期為Ⅰ期的胰腺癌病理證實為Ⅱ期及以上。


針對BRPC,當下的研究均認可NAT的價值,指南和共識的推薦也較為一致。以下僅介紹近期發表的研究數據。一項來自日本的多中心研究共納入884例BRPC患者,分析發現NAT可提高腫瘤的R0切除率,患者的OS也顯著延長(25.7個月 vs 19.0個月,P=0.015)。亞組分析顯示,新輔助化放療相較于新輔助化療可降低淋巴結轉移率和術后的局部複發率,但對患者的生存期並無顯著影響。美國麻省總醫院完成的一項前瞻性、單中心、單臂Ⅱ期臨床研究的NAT方案為FOLFIRINOX化療8個周期,序貫放療聯合卡培他濱口服化療,結果發現R0切除率為97%(31/32),中位無進展生存期(PFS)為14.7個月,中位OS達37.7個月。迄今為止唯一一項前瞻性多中心研究成果來自美國國家臨床試驗網路,該試驗為單臂設計,且具有中心質控,14家會員單位共提供22例BRPC患者。NAT方案為4個周期的改良FOLFIRINOX化療序貫傳統放療(50.4 Gy/28 F)結合卡培他濱口服化療,結果發現NAT的轉化手術率為68%(15/22),聯合血管切除比例為80%(12/15),R0切除率93%(14/15),患者的中位OS達21.7個月。其中,2例患者實現病理上的完全緩解(13%),另有5例患者的標本殘留腫瘤細胞少於5%。


LAPC既往被歸為不可切除胰腺癌的範疇,但各種強效的多葯聯合化療方案的問世打破了這一認識。大量研究表明,NAT可使部分LAPC實現降期切除,並顯著改善患者的生存期。2016年發表的一項薈萃分析共納入13項研究(總計689例LAPC),分析提示LAPC應用FOLFIRINOX方案化療的手術轉化率為26%,中位PFS為15個月,中位OS達24個月,這樣的生存數據已接近既往直接手術結合AT的RPC患者。一項來自德國的單中心回顧性研究顯示,14例LAPC患者應用FOLFIRINOX作為新輔助化療方案,轉化手術率為29%(4/14),R0切除率100%,接受手術切除患者的中位OS長達31個月。新輔助放療結合化療同樣可使部分LAPC患者降期,研究顯示立體定向放療( SBRT)聯合吉西他濱可使約26%(6/23)的LAPC成功降期至RPC,並降低術中陽性切緣概率。自2014年4月-2017年11月,本中心共41例LAPC患者接受了新輔助改良FOLFIRINOX化療,腫瘤的客觀反應率為37.1%,手術轉化率達34.1%(14/41)。其中,轉化手術患者的中位OS為27.7個月,中位PFS為19.3個月;相應的,未接受NAT的LAPC患者(n=19)中位OS和PFS分別僅8.9 和7.6 個月。


03

胰腺癌NAT的方案


由於欠缺高等級循證醫學證據,胰腺癌NAT的具體方案當前並無明確共識。鑒於NAT的主要目的在於術前控制腫瘤進展、降低瘤荷,甚至使腫瘤降期,而其受眾又是體能較為良好的待手術患者,因此為了盡可能實現病理上的完全緩解和R0切緣,應首選強效化療方案,並視情況追加放療等治療。2019版NCCN胰腺癌臨床實踐指南指出,因缺乏足夠的研究證據,無法明確推薦特定的NAT方案;但建議NAT應在大型醫學中心進行,並鼓勵開展相應臨床試驗。該指南建議的NAT 方案如下:(1)FOLFIRINOX/改良FOLFIRINOX ± 序貫化放療;(2)AG方案 ± 序貫化放療。此外,對於存在乳腺癌易感基因1/2或乳腺癌易感基因相關蛋白2突變的患者,建議方案為:(1)FOLFIRINOX/改良FOLFIRINOX±序貫化放療;(2)吉西他濱聯合順鉑(≥2~6周期)±序貫化放療。


FOLFIRINOX方案的主要缺點是毒性較大,毒性反應主要包括3級以上的粒細胞缺乏、血小板減少及神經病變等。迄今已經有多項研究嘗試對該方案進行適度的調整以降低毒性反應,而不顯著影響化療效果。這些方案的調整包括去除5-FU團注、降低所有化療藥物的劑量、應用生長因子或根據UGT1A1基因型調整伊立替康的劑量等。本中心通過去除5-FU團注並降低奧沙利鉑及伊立替康劑量的方式在國內率先對FOLFIRINOX方案進行了成功改良,並在國際著名期刊上率先發表了應用改良FOLFIRINOX方案治療進展期胰腺癌的中國經驗。近期,本中心發表的應用改良FOLFIRINOX作為LAPC患者新輔助化療方案的研究提示,該方案不僅安全性好,而且效果佳,轉化手術率達34.1%,患者的中位OS達27.7個月。


AG方案相對於FOLFIRINOX方案的毒性較小,且數據顯示在晚期胰腺癌患者上AG方案的效果至少與FOLFIRINOX相當。一項來自美國的小型多中心回顧性研究共納入32例不能耐受FOLFIRNOX方案的BRPC和LAPC,轉化手術率為28.1%(9/32),R0切除率為66.7%(6/9),疾病控制率達90.6%(29/32)。另一項來自日本的回顧性研究顯示,AG方案作為BRPC的新輔助化療方案安全、有效,AG新輔助化療組的R0切除率顯著高於直接手術組(100% vs 77%, P=0.01),AG化療並不增加圍術期併發症發生率及住院費用,且AG新輔助組的無瘤生存期和總體生存期均明顯優於直接手術組。


放療在胰腺癌NAT中的價值仍不明確。既往包括調強放療(IMRT)在內的傳統放療耗時長、單位面積劑量低、效果較差。SBRT等新技術的問世使這些傳統放療的劣勢得到了根本改變。SBRT的優勢在於治療時間短、局部劑量高,且靶區定位精確。一項來自美國約翰霍普金斯醫院的回顧性研究比較了傳統的新輔助化放療(n=107)和新輔助SBRT(n=61)的安全性。結果發現儘管SBRT組的腫瘤分期更晚、血管侵犯率更高,但2組的圍術期併發症發生率相當,表明SBRT作為NAT的安全性良好。另一項來自美國科羅拉多大學醫院的回顧性研究比較了SBRT(n=75)與IMRT(n=16)作為NAT的優劣,結果提示兩者在腫瘤的R0切除率和患者生存期等指標上結果相似。一項Ⅱ期前瞻性研究評估了新輔助SBRT作為BRPC術前局部控制手段的價值,結果顯示SBRT的耐受性良好,腫瘤的R0切除率為92%(11/12),但腫瘤的1年局部複發率高達60%(6/12),提示SBRT作為NAT手段仍需在靶區、劑量等方面進一步完善。由此可見,SBRT在胰腺癌NAT中的應用雖有曙光,但距離大規模臨床應用仍有很長的路要走。


當然,在大量高等級循證依據出現之前,討論哪個方案最適合作為胰腺癌NAT似乎為時尚早。目前正在進行的研究所採用的NAT方案種類繁多,例如PREOPANC-1研究採用放療加吉西他濱同步化療,Prep-02/JSAP-05研究採用吉西他濱聯合替吉奧口服,而SWOG S1505研究則比較改良FOLFIRINOX方案和AG方案作為NAT的效果。究竟哪個方案最優?我們拭目以待。


04

胰腺癌NAT的治療周期


有關胰腺癌NAT的標準治療周期目前並無定論,已發表的研究數據從2個月、12周直至半年以上不等。NAT究竟需要多久?這實際上取決於如何科學評估NAT的效果。


當前,對NAT效果的評估主要依賴於影像學檢查和血清腫瘤相關指標的變化趨勢,但並無準確預測NAT后腫瘤可切除性的指標或指標組合。一項來自美國麻省總醫院新近發表的回顧性研究共納入141例BRPC和LAPC患者,試圖探索能夠準確預測NAT后腫瘤可切除性的指標。結果發現,儘管成功手術切除患者的術前CA19-9水平(21 U/ml vs 40 U/ml, P=0.03)及腫瘤直徑(2.3 cm vs 3.0 cm, P=0.03)明顯低於未成功切除者,但遺憾的是本研究未鑒定出任何能準確預測腫瘤可切除的指標。多因素分析提示,CA19-9>100 U/ml及從腫瘤確診到手術的間隔時間>8個月為影響患者預后的獨立預測因素。此外,影像學上的明顯好轉也並非判斷NAT療效的必要條件,這一點已得到學術界的廣泛認同。因此,對NAT之後影像學評估無進展的胰腺癌應積極開展手術探查。


CA19-9是評估胰腺癌對治療反應的常用指標,但當前研究顯示只有CA19-9水平降至正常才能改善預后。一項來自美國加州大學洛杉磯分校的回顧性研究顯示,NAT的時間是影響患者預后的獨立預測因素,研究者建議應給予6個月或以上的NAT。但研究同時也發現,若CA19-9水平降至正常,無論NAT是否達到6個月患者的生存期相似。無獨有偶,一項來自美國威斯康星大學的回顧性研究共納入了131例接受NAT後手術的患者,結果發現CA19-9水平經NAT后降至正常是改善患者預后的獨立預測指標,而CA19-9水平的顯著下降(未達正常)並不能顯著改善生存。此外,一項來自日本的研究同樣顯示,在吉西他濱聯合替吉奧新輔助化療后血清腫瘤指標降至正常是改善患者生存的獨立預測指標。


除了影像學表現和腫瘤標誌物水平,學術界也在積極探索新的療效評估指標。液體活組織檢查是精準醫療的一個重要方向,通過檢測外周血的循環腫瘤細胞、循環腫瘤DNA等有望實現對機體腫瘤負荷的準確監測,但該技術尚處於探索階段。本中心通過對38例接受一線FOLFIRINOX化療患者的外周血進行循環腫瘤細胞遊離DNA(cfDNA)檢測,發現cfDNA的含量與腫瘤負荷相關,且可用於監測腫瘤對FOLFIRINOX化療的反應。此外,NAT后機體組成的變化也可能用於評估NAT的療效及預測腫瘤的可切除性。近期研究提示,患者肌肉組織的增加與腫瘤的可切除性緊密相關;相應地,脂肪含量的增加則將加大腫瘤無法切除的風險。


05

 其他思考


關於胰腺癌NAT,除了上述幾方面內容,還有很多需要關注的其他問題。筆者總結為以下幾點,相信隨著循證依據的增加和臨床經驗的積累,這些問題也將迎刃而解。


首先,NAT患者術后的AT方案和療程目前尚無統一共識,關於這個問題的研究數據也極為有限。NCCN胰腺癌臨床實踐指南並未給出明確的推薦,僅指出AT方案要基於腫瘤對NAT方案的反應及其他臨床考量。2016年美國臨床腫瘤學會潛在可治愈胰腺癌指南推薦包括術前NAT在內總計6個月的AT(證據等級:低;推薦程度:強烈推薦),但並未對具體的方案做出具體推薦。一項來自美國威斯康星大學的回顧性研究評估了NAT及根治性切除術后AT的價值。該研究共納入234例RPC和BRPC患者,均接受了術前NAT,結果發現接受AT和未接受AT的患者中位OS分別為42.3和34.1個月(P=0.29),在淋巴結陽性的患者中2組的中位OS分別為29.5和 23.2個月(P=0.02),而淋巴結陰性的2組患者中位OS均為45個月(P=0.86)。該結果提示,在接受了NAT的患者中,AT可能僅對存在淋巴結轉移的患者有益。


其次,NAT需要腫瘤活組織檢查或細胞學檢查的結果,這對NAT的廣泛開展造成一定挑戰。對一些病灶小、位置差的腫瘤,獲得陽性病理結果並非易事;且穿刺導致的嚴重胰瘺、出血、感染等併發症時有發生。這將不僅增加患者的風險和醫療負擔,影響NAT的及時給予,更有導致腫瘤播散的風險。


最後,現在學術界仍有反對NAT的聲音,擔心NAT會延誤手術治療。在不同的研究報道中亦有部分RPC或BRPC患者在NAT期間發生腫瘤進展而失去手術機會。但NAT的支持者認為這正體現了NAT的篩選作用,腫瘤對一線化療方案的抵抗提示預后不良,患者並不能從手術切除中獲益。


06

展望


總而言之,胰腺癌的NAT趨於常態性開展,該領域已成為胰腺癌研究領域的新「紅海」。儘管尚缺乏強有力的循證醫學證據,但當前的總體趨勢是學術界越來越接受NAT作為不伴遠處轉移的胰腺癌治療中不可或缺的一部分。儘管關於NAT尚有很多問題當前無法回答,但持續的臨床實踐會不斷充實NAT的根基。可以預見,在未來越來越多循證醫學證據的有力加持下,胰腺癌的NAT將更為安全、高效。


引證本文:梁廷波. 胰腺癌新輔助治療的現狀與展望[J]. 臨床肝膽病雜誌, 2019, 35(5): 946-952.